È in arrivo una svolta nella cura dei tumori cosiddetti “freddi”, ossia al colon, al pancreas e al seno. Si tratta di quelle neoplasie che non vengono riconosciute dal sistema immunitario e, quindi, risultano essere resistenti all’immunoterapia.
Uno studio completamente italiano, però, ha trovato un modo per trasformare farmacologicamente questi tumori “freddi” in tumori riconoscibili e, di conseguenza, trattabili con l’immunoterapia.
Vediamo in che modo è stata condotta la ricerca in laboratorio e come mai rappresenta una novità rilevante nel mondo della terapia oncologica.
Lotta ai tumori, la svolta italiana
Uno studio tutto italiano, condotto presso i laboratori di IFOM, Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare, dai ricercatori delle Università degli Studi di Torino e Milano, con il sostegno di Fondazione AIRC e European Research Council (ERC), è riuscito a scovare quei tumori che il nostro sistema immunitario di solito fa fatica a riconoscere e debellare.
Come fa sapere La Stampa, gli studiosi hanno scoperto che si possono trasformare farmacologicamente questi tumori “freddi”, perché non rispondono ai farmaci immunoterapici, in tumori riconoscibili, come quello al colon, al pancreas e al seno, e trattabili con l’immunoterapia.
Quest’ultima è una delle rivoluzioni più importanti dell’oncologia moderna, in quanto aiuta il sistema immunitario a riconoscere e combattere la neoplasia, con risposte che possono portare all’eradicazione della malattia, anche in fase avanzata. Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e professore ordinario presso l’Università degli Studi di Torino, ha commentato questa situazione con queste parole:
Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi metastatici, circa il 5%, presenta le caratteristiche molecolari che oggi permettono di predire una buona risposta all’immunoterapia; nel tumore del pancreas questa percentuale scende a circa l’1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio è per ora limitato soprattutto a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di tumore triplo negativo.
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Come è stata svolta la ricerca sui tumori
La ricerca, pubblicata sulla rivista scientifica Cancer Discovery, ha dimostrato come una molecola sperimentale può accendere “segnalatori” sul tumore, renderlo un bersaglio per il sistema immunitario ed estendere il beneficio dell’immunoterapia a tumori attualmente esclusi.
Nello specifico, ci si è concentrati su uno dei sistemi che mantiene fede all’informazione contenuta nel DNA, ossia il “mismatch repair”, il meccanismo cellulare che corregge gli errori che si accumulano quando il DNA viene copiato durante la replicazione cellulare. I ricercatori, a questo punto, hanno trovato il modo di bloccarne l’attività temporaneamente. Come riporta La Stampa, Bardelli ha dichiarato:
I risultati ottenuti con il nostro studio dimostrano che è possibile usare una molecola per trasformare un tumore inizialmente invisibile al sistema immunitario in uno riconoscibile e quindi trattabile con immunoterapia.
È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo.
I dati, dunque, hanno dimostrato che alcuni tumori, attraverso un processo farmacologico, possono essere più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. Ciò accade grazie a NP1867, una molecola sperimentale che blocca in modo selettivo PMS2, una delle proteine chiave del sistema di “mismatch repair”.
Per giungere a tale conclusione, gli studiosi hanno analizzato le cellule tumorali in coltura e animali di laboratorio con alcuni tipi di cancro. Sono state effettuate analisi genomiche longitudinali per seguire l’evoluzione delle cellule dopo un trattamento prolungato con l’inibitore del meccanismo di riparazione del DNA.
Le cellule tumorali hanno quindi acquisito le tipiche caratteristiche dei tumori naturalmente sensibili all’immunoterapia, ovvero un alto carico mutazionale, cioè un grande numero di alterazioni genetiche, una presenza di nuovi antigeni e una maggiore immunogenicità. Queste mutazioni generate dal trattamento producono proteine anomale, che il sistema immunitario può riconoscere più facilmente, evidenziando un tumore che prima sfuggiva alle difese dell’organismo.
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Le conclusioni raggiunte
Questo studio punta, dunque, a guidare l’evoluzione tumorale verso uno stato vulnerabile all’immunoterapia. Come spiega Giovanni Germano, professore associato di Istologia ed embriologia umana al Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università degli Studi di Milano e coautore dell’articolo, le cui parole sono state riprese da La Stampa:
Nel 2017 abbiamo pubblicato su Nature la dimostrazione che i tumori con difetti naturali del mismatch repair rispondono in modo straordinario all’immunoterapia.
Quella scoperta ha posto una domanda precisa: possiamo indurre artificialmente questo stato nei tumori che oggi ne sono privi?
Questo studio risponde sì.
È un passo concettuale importante ed un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti.
Il punto di svolta della ricerca è arrivato nel momento in cui i tumori derivati da cellule pretrattate con NP1867 hanno mostrato un ritardo di crescita e, in alcuni casi, una regressione completa dopo l’immunoterapia con anti-PD-1, mentre i tumori non pretrattati con NP1867 si mostravano resistenti.
Inoltre, le analisi molecolari hanno reso noto un aumento dei linfociti infiltranti, cioè le cellule immunitarie che entrano nel tumore, e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, i segnali che rendono il tumore visibile alle difese immunitarie. Bardelli ha quindi concluso:
L’obiettivo è ampliare il potenziale dell’immunoterapia proprio nei ‘big killers’ dell’oncologia moderna, come i tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, che ancora oggi restano in larga parte invisibili al sistema immunitario.
La prospettiva è arrivare a farmaci capaci di creare, in modo controllato, una vulnerabilità immunologica laddove oggi non esiste.
Il prossimo obiettivo è di sviluppare una molecola da utilizzare in sperimentazione clinica, così da ampliare il numero di pazienti potenzialmente candidabili all’immunoterapia.
